辛辛那提儿童医院生殖科学专家发现Cdc42基因的重要性
支持细胞是高度极化的细胞，可同时培养不同阶段的生殖细胞。这张图片揭示了单个支持细胞（在其他红色支持细胞中用黄色荧光蛋白进行基因标记）如何与小管中的许多细胞接触。辛辛那提儿童医院的科学家们发现了 Rho GTPase CDC42 在调节支持细胞的极性和维持稳态精子产生方面的关键作用。
辛辛那提儿童医院的生殖科学专家发现基因 Cdc42 是支持支持细胞正确排列和功能所必需的。
辛辛那提儿童医院的科学家们似乎在男性不育这个未充分探索的谜题中翻开了另一块。
在 2021 年 10 月 26 日发表在Cell Reports上的研究结果中，由共同第一作者 Anna Heinrich，BS，Bidur Bhandary，PhD 和资深作者 Tony De Falco，PhD 领导的团队对精子生产如何出错提供了新的见解当某个基因无法在正确的时间发挥作用时。
“更多地了解Cdc42如何在男性生殖系统中发挥作用，为使用该基因作为不育或睾丸功能降低的潜在生物标志物提供了关键信息，”De Falco 说。
什么是支持细胞？
这项研究的重点是支持细胞的功能，这些细胞沿着睾丸中称为生精小管的细长管的内壁排列，精子在这些管中产生。支持细胞，有时被称为“护士细胞”，充当为发育中的精子细胞提供营养的对接站。
在小鼠模型实验中，研究小组发现，当基因Cdc42缺失或不起作用时，它会破坏支持细胞的极性，这意味着一些可能在曲细精管内不正确地附着或定向。错位的细胞越来越不能支持精子细胞，一些错位的支持细胞会自行死亡，所有这些都会降低睾丸产生持续供应精子的能力。
科学家们还了解到，这种精子产生的中断发生在成熟的成人睾丸中，但不会发生在幼年睾丸中。
为什么这项关于支持细胞的发现很重要？
在美国，近七分之一的夫妇不育。在许多情况下，男性不育症起着重要作用。有多少不孕症病例可以追溯到功能障碍的支持细胞尚不清楚，但理论上，可以改善支持细胞功能的治疗将改善男性精子的产生。
直接尝试改变Cdc42基因不太可能是一种选择，至少在短期内不会。这是因为Cdc42基因在整个身体中扮演着许多角色。
“在不影响其他器官、细胞类型或细胞过程的情况下，很难在睾丸中专门针对这个基因，”De Falco 说。
此外，即使治疗可以仅限于支持细胞，任何由此产生的遗传变异都将具有遗传给后代的重大风险，包括潜在的未知副作用。
“出于这些原因，必须为规范、测试和验证人类患者中基因编辑技术的使用设置高标准，”De Falco 说。
更有可能：这些学习可能支持开发改进的诊断测试，以更好地确定男性不育的具体原因。目前，支持细胞功能障碍的诊断通常需要活检。潜在地，如果非侵入性测试可以显示儿童在成年期具有发生错位支持细胞的高风险，那么该人可能会从睾丸或精子生物库中受益。
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周围神经研究提供灵感
虽然之前在生殖科学领域的研究引起了人们对Cdc42在生育中的作用的怀疑，但该团队认为与辛辛那提儿童医院神经肿瘤专家 Nancy Ratner 博士实验室的合作是推进这项工作的关键一步。
“他们的实验室发现Cdc42是外周神经元功能所必需的，可能是通过调节细胞极性，”De Falco 说。“我们提出Cdc42突变也可能破坏支持细胞功能，因为它是一种高度极化的细胞类型，类似于神经元。我们能够使用他们使用的相同小鼠模型，因为它也恰好删除了支持细胞中的Cdc42。”
下一步
De Falco 的团队计划进行进一步的研究，探索与男性生育有关的其他类型细胞的细胞极性故障。
“例如，生殖细胞在分化成精子时也是非常极化的细胞，具有头尾形态。看看Cdc42是否也像对支持细胞一样调节精子细胞的极性会很有趣。我们还想解决细胞极性是否对其他睾丸细胞类型的功能至关重要，例如免疫细胞、血管细胞和产生类固醇的睾丸间质细胞。”
参考文献：“支持细胞中的Cdc42活性对于维持精子发生至关重要”，作者 Anna Heinrich、Bidur Bhandary、Sarah J. Potter、Nancy Ratner 和 Tony DeFalco，2021 年 10 月 26 日，Cell Reports。
DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109885
本研究的资金来源包括美国国立卫生研究院 (R35GM119458 和 R01HD094698) 的拨款和辛辛那提儿童医院的内部资金。