这张扫描电子显微镜图像显示了从实验室培养的细胞表面出现的 SARS-CoV-2（圆形金颗粒）。在蒙大拿州汉密尔顿的落基山实验室拍摄并着色的图像。来源：NIAID
研究发现，在诊断时从后来发展为严重COVID-19的患者身上提取的细胞显示出较弱的抗病毒反应。
- 研究人员研究了轻度和重度 COVID-19 患者在诊断时通过鼻拭子收集的细胞
- 与继续发展为轻度疾病的患者相比，从继续发展为严重疾病的患者身上提取的细胞具有较弱的抗病毒反应
- 这表明有可能制定早期干预措施以防止严重的 COVID-19 发展
- 该团队还确定了受感染的宿主细胞和与预防感染相关的途径，这可能为 COVID-19 和其他呼吸道病毒感染提供新的治疗策略
在过去的 18 个月中，研究人员对 COVID-19 及其病毒原因SARS-CoV-2有了很多了解。他们知道病毒是如何进入人体的，通过鼻子和嘴巴进入人体，并开始感染鼻腔通道的粘液层。他们知道，留在上气道的感染可能是轻微的或无症状的，而从气道向下进展到肺部的感染要严重得多，并可能导致致命的疾病。他们已经确定了严重疾病的常见风险因素，如年龄、性别和肥胖。但仍有许多悬而未决的问题——例如何时何地确定重症 COVID-19 的病程。是在身体未能控制轻度疾病之后才开始通往严重疾病的途径，还是比这更早开始？
MGH、麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所的研究人员；麻省理工学院和哈佛博德研究所；波士顿儿童医院（BCH）；麻省理工学院；密西西比大学医学中心 (UMMC) 想知道，这条通往严重疾病的道路是否会比预期的更早开始——甚至可能在病毒进入鼻子时产生的最初反应中。
为了测试这一点，他们研究了在最初诊断 COVID-19 时从患者鼻拭子中提取的细胞，将继续发展为轻度 COVID-19 的患者与进展为更严重疾病并最终需要呼吸支持的患者进行比较。他们的研究结果表明，与病情较轻的患者相比，从早期拭子收集的细胞中，继续发展为严重 COVID-19 的患者表现出更温和的抗病毒反应。该论文发表在《细胞》杂志上。
“我们想了解在疾病进展过程中早期采集的样本是否存在明显差异，这些差异与疾病进展时不同严重程度的 COVID-19 相关，”共同资深作者、该组织的准成员 José Ordovás-Montañés 说。 Broad 的 Klarman 细胞观测站，BCH 和哈佛医学院的助理教授。“我们的研究结果表明，重症 COVID-19 的病程可能取决于人体对初始感染的内在抗病毒反应，为预防重症的早期干预开辟了新途径。”
为了了解对感染的早期反应，UMMC 消化疾病部门的 Sarah Glover 和她的实验室收集了 58 人的鼻拭子。35 个拭子来自 COVID-19 患者，在诊断时采集，代表了从轻度到重度的各种疾病状态。17 个拭子来自健康志愿者，6 个来自因其他原因导致呼吸衰竭的患者。该团队从每个样本中分离出单个细胞并对其进行测序，寻找能够表明细胞正在制造哪种蛋白质的 RNA——这是了解特定细胞在收集时正在做什么的代理。
细胞使用 RNA 作为指令来制造蛋白质——工具、机器和构建块，在细胞内部和由细胞使用，以执行不同的功能并对其环境做出反应。通过研究细胞中 RNA 的集合——它的转录组——研究人员了解细胞在特定时间对环境变化（如病毒感染）的反应。研究人员甚至可以使用转录组来查看单个细胞是否被 SARS-CoV-2 等 RNA 病毒感染。
Alex Shalek，该研究的共同高级作者，麻省理工学院拉贡研究所的成员，麻省理工学院和哈佛大学的成员，布罗德研究所的成员，专门研究单个细胞的转录组。他的实验室帮助开发了创新方法，对来自低输入临床样本（如 COVID-19 患者的鼻拭子）的数千个单细胞进行测序，并使用所得数据创建人体对感染的协调反应的高分辨率图片样本站点。
“我们的单细胞测序方法使我们能够在特定时间全面研究身体对疾病的反应，”同时也是麻省理工学院医学工程与科学研究所化学系副教授的 Shalek 说，和科赫综合癌症研究所。“这使我们能够系统地探索将一种疾病与另一种疾病区分开来的特征，以及被感染的细胞与未感染的细胞。然后，我们可以利用这些信息来指导开发更有效的预防和治疗 COVID-19 和其他病毒感染的方法。”
Ordovás-Montañés 的实验室研究炎症反应及其记忆，专门研究在上皮细胞中发现的那些——顶层细胞，就像那些排列在你的鼻道上并通过鼻拭子收集的细胞。研究人员与 Shalek 实验室和 BCH 急诊医学部的高级副医师 Bruce Horwitz 实验室合作，从单细胞转录组数据中询问上皮细胞和免疫细胞对早期 COVID-19 感染的反应。
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首先，研究小组发现，由称为干扰素的蛋白质家族驱动的抗病毒反应在继续发展为严重 COVID-19 的患者中更为温和。其次，重症 COVID-19 患者的高炎症巨噬细胞数量较多，这些免疫细胞会导致大量炎症，通常在重症或致命的 COVID-19 中发现。
由于这些样本是在患者 COVID-19 达到疾病高峰之前采集的，这两项发现都表明，COVID-19 的病程可能由鼻上皮细胞和免疫细胞对病毒。缺乏强烈的初始抗病毒反应可能会使病毒传播得更快，增加它从上呼吸道移动到下呼吸道的机会，而炎性免疫细胞的募集可能有助于在严重疾病中引发危险的炎症。
最后，该团队还确定了受感染的宿主细胞和与保护免受感染相关的途径——这些细胞和对继续发展为轻度疾病的患者所特有的反应。这些发现可能使研究人员能够发现针对 COVID-19 和其他呼吸道病毒感染的新治疗策略。
如果正如该团队的证据所表明的那样，感染的早期阶段可以确定疾病，那么它为科学家开发有助于防止严重 COVID-19 发展的早期干预措施开辟了道路。该团队的工作甚至确定了严重疾病的潜在标志物，即在轻度 COVID-19 中表达但在严重 COVID-19 中不表达的基因。
“我们几乎所有严重的 COVID-19 样本都缺乏我们通常期望在抗病毒反应中看到的几个基因的表达，”麻省理工学院和哈佛大学健康科学与技术项目的研究生、该研究的合作伙伴之一 Carly Ziegler 说。 -第一作者。“如果进一步的研究支持我们的发现，我们可以使用与诊断 COVID-19 相同的鼻拭子，在严重疾病发展之前识别潜在的严重病例，从而为有效的早期干预创造机会。”
几十年来，一小群尖端医学研究人员一直在研究一种可以打开或关闭基因的生化DNA标记系统。许多人已经在细菌中研究过它，现在有些人已经在植物、苍蝇甚至人类脑肿瘤中看到了它的迹象。然而，根据西奈山伊坎医学院研究人员的一项新研究，可能存在一个障碍：它存在于高等生物中的大部分证据可能是由于细菌污染，而使用目前的实验很难发现这种污染方法。