使用山中因子（白色）将肝细胞部分重编程为年轻细胞（红色）。还显示了细胞核（蓝色）和细胞骨架蛋白（绿色）。来源：索尔克研究所
Salk 科学家改善了小鼠的肝脏再生，这可能会导致肝病的新疗法。
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哺乳动物通常不能像鱼类和蜥蜴等其他脊椎动物那样有效地再生器官。现在，索尔克的科学家们找到了一种将肝细胞部分重置为更年轻状态的方法——使它们能够以比以前观察到的更快的速度治愈受损组织。2022 年 4 月 26 日发表在《细胞报告》杂志上的研究结果表明，使用重编程分子可以改善细胞生长，从而促进小鼠肝脏组织的再生。
“我们很高兴在修复受损肝脏细胞方面取得长足进步，因为有一天，这样的方法可以扩展到替换整个器官本身，”通讯作者、索尔克基因表达实验室教授、该研究的持有人胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特说。罗杰·吉列明椅子。“我们的研究结果可能会导致开发针对感染、癌症和遗传性肝病以及非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 等代谢疾病的新疗法。”
左起：康塞普西翁·罗德里克斯·埃斯特班、胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特和菱田智明。来源：索尔克研究所
作者之前展示了四种细胞重编程分子——Oct-3/4、Sox2、Klf4 和 c-Myc，也称为“山中因子”——如何减缓衰老过程并提高小鼠肌肉组织的再生能力。在他们的最新研究中，作者使用山中因子来观察它们是否可以增加肝脏大小并改善肝功能，同时延长小鼠的健康寿命。该过程涉及将成熟的肝细胞部分转化回“年轻”状态，从而促进细胞生长。
“与我们大多数其他器官不同，肝脏在修复受损组织方面更有效，”共同第一作者、Izpisua Belmonte 实验室的研究员 Mako Yamamoto 说。“为了确定是否可以增强哺乳动物组织再生，我们在小鼠肝脏模型中测试了 Yamanaka 因子的功效。”
山本真子。来源：索尔克研究所
该领域的许多研究人员面临的问题是如何控制改善细胞功能和恢复活力所需因子的表达，因为其中一些分子会导致细胞过度生长，例如在癌症中发生的情况。为了避免这种情况，Izpisua Belmonte 的团队使用了短期的山中因子方案，小鼠只接受了一天的治疗。然后，该团队通过定期采集样本并密切监测细胞如何在几代中分裂来跟踪部分重编程的肝细胞的活动。即使在九个月后——大约是动物寿命的三分之一——没有一只老鼠有肿瘤。
“山中因素确实是一把双刃剑，”共同第一作者、Izpisua Belmonte 实验室前博士后研究员、日本和歌山医科大学现任副教授 Tomoaki Hishida 说。“一方面，它们有可能增强受损组织的肝脏再生，但缺点是它们可能会导致肿瘤。我们很高兴地发现，我们的短期诱导方案具有良好的效果而没有坏处——改善了再生并且没有癌症。”
科学家们在实验室培养皿中研究这种重编程机制时发现了第二个发现：一种名为Top2a的基因参与肝细胞重编程，并且在短期山中因子治疗后一天高度活跃。Top2a编码拓扑异构酶 2a，这是一种有助于分解和重新连接DNA链的酶。当研究人员阻断降低拓扑异构酶 2a 水平的基因时，他们发现细胞重编程率降低了 40 倍，导致年轻细胞数量大大减少。Top2a在这个过程中扮演的确切角色仍然是未来的研究领域。
Izpisua Belmonte 说：“在我们完全理解细胞再生编程方法的分子基础之前，还有很多工作要做。” “这是开发有效和普遍的医学治疗方法和扭转人类疾病影响的必要要求。”
参考：“体内部分细胞重编程增强肝脏可塑性和再生”，2022 年 4 月 26 日，Cell Reports。
DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110730
Izpisua Belmonte 目前是 Altos Labs Inc. 的研究所所长，此外还是索尔克研究所的教授。
这项工作得到了上原纪念基金会研究奖学金 UCAM 和 Fundacion 博士 Pedro Guillen 的支持。
其他作者包括 Yuriko Hishida-Nozaki、Changwei Shao、Ling Huang、Chao Wang、Kensaku Shojima、Yuan Xue、Yuqing Hang、Maxim Shokhirev、Sebastian Memczak、Sanjeeb Kumar Sahu、Fumiyuki Hatanaka、Ruben Rabadan Ros、Matthew B. Maxwell、Jasmine Chavez , Yanjiao Shao, Hsin-Kai Liao, Paloma Martinez-Redondo, Isabel Guillen-Guillen, Reyna Hernandez-Benitez, Concepcion Rodriguez Esteban, Yang Yu, Diana C. Hargreaves, 和 Salk 的 Pradeep Reddy；中国科学院刘广辉、曲静；Ambys Medicines 的 Michael Holmes、Fei Yi 和 Raymond D. Hickey；Clínica CEMTRO 的 Pedro Guillen Garcia；圣安东尼奥德穆尔西亚天主教大学的 Estrella Nuñez Delicado；巴塞罗那医院诊所的 Antoni Castells 和 Josep Campistol；和辛辛那提儿童医院医疗中心的 Akihiro Asai。