内膜逃逸

LNP 位于长的内体小管（绿色）上，与垂直分散的 mRNA 信号（青色）一起，可能代表 mRNA（紫色）逃逸的一个实例。来源：Marino Zerial / MPI-CBG

研究人员已经发现了 mRNA 在何处以及如何到达细胞以修改或传递遗传信息，这是开发新疗法的关键过程。

发现：对可能的生命起源的新见解：研究人员首次创造出可复制的 RNA 分子

DNA（脱氧核糖核酸）包含生命发育和维持所需的遗传信息。该信息由信使核糖核酸 (mRNA) 传递以制造蛋白质。基于 mRNA 的疗法有可能解决各种疾病的未满足需求，包括癌症和心血管疾病。mRNA 可以被传递到细胞中以触发靶蛋白的产生、降解或修饰，这是其他方法无法做到的。

这种方式的一个关键挑战是能够将 mRNA 递送到细胞内，以便将其翻译成蛋白质。mRNA 可以被装入脂质纳米颗粒 (LNP) 中——脂肪的小气泡——保护 mRNA 并将其穿梭到细胞中。然而，这个过程并不简单，因为 mRNA 必须通过膜才能到达其在细胞内部的作用位点，即细胞质。

裂像显微镜—MMS-ZFA 2010
MMS-ZFA 2010精密零件/集成电路测量显微镜

MPI-CBG 主任 Marino Zerial 团队的研究人员是用高分辨率显微镜观察细胞中分子（例如 mRNA）进入细胞途径的专家。他们与来自阿斯利康（AstraZeneca）的科学家合作，他们为研究人员提供了脂质纳米颗粒原型，他们开发了这些原型用于追踪细胞内 mRNA 的治疗方法。该研究发表在《细胞生物学杂志》上。

“要交付，mRNA 必须经过漫长的旅程。封闭在脂肪 LNP 气泡中，它需要首先进入细胞，”Marino Zerial 解释说。“LNP 到达细胞表面并与受体结合。然后它们被吸收到称为内体的专门的膜封闭隔室中。此时，mRNA 在细胞内，但被两个屏障包围，脂肪泡和内体壁或更准确地说是膜。mRNA 面临的挑战是逃离这两个障碍，到达细胞质，在那里它作为模板来制造蛋白质。我们知道只有一小部分RNA分子能够逃逸到细胞质中。”

内化的货物分子，如 LNP，首先被运输到“早期”内体。这些是物流中心，将货物分子分配到细胞中的各个目的地。它们要么将分子循环到细胞表面，要么在晚期内体和溶酶体中降解它们。到目前为止，人们认为 mRNA 是利用它们的酸性成分从晚期内体中逃逸出来的。

“通过单分子显微镜技术，”该研究的第一作者 Prasath Paramasivam 解释说，“我们可以首次可视化细胞内体中 LNP 中的 mRNA。我们还捕捉到了 mRNA 的实际逃逸，这种逃逸发生在循环内体的小管中，这些小管只是弱酸性。我们的结果表明，将 LNP-mRNA 发送到晚期内体会适得其反，只会增加细胞毒性，”Zerial 说。这些发现有助于更详细地了解 mRNA 从内体逃逸的机制。

Marino Zerial 总结道：“由于内体逃逸效率低，mRNA 的 LNP 递送系统需要高剂量。了解 mRNA 的去向以及它如何逃离内体使我们能够开发更好的载体，以更低的剂量更有效地递送。我们可以改进 mRNA 传递系统，使其可用于治疗应用，例如癌症治疗。”

参考文献：

Prasath Paramasivam、Christian Franke、Martin Stöter、Andreas Höijer、Stefano Bartesaghi、Alan Sabirsh、Lennart Lindfors、Marianna Yanez Arteta、Anders Dahlén、Annette Bak、Shalini Andersson、Yannis Kalaidzidis、Marc Bickle 和 Marino Zerial，2021 年 12 月 9 日，《细胞生物学杂志》。
DOI: 10.1083/jcb.202110137

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