DNA中的奇怪结构可能会推动癌症的发展
新的研究可能对靶向癌细胞的药物治疗产生影响
一项新的癌症研究报告称，DNA表现为结状折叠和 DNA 两条链之间的第三梯级可能会驱动癌症发展，并且一种重要的调节酶可能与这些不寻常结构的形成有关。
来自西北医学和拉霍亚免疫学研究所 (LJI) 的科学家发现，TET 酶（一个对去除 DNA 甲基化标记至关重要的酶家族）的丢失与 B 细胞淋巴瘤有关。TET 酶活性降低在许多不同的癌症中很常见。了解 TET 功能丧失后癌症发展背后的机制可能为针对多种癌症的新药物治疗策略打开大门。
该研究最近发表在《自然免疫学》杂志上。
先前的研究表明，癌细胞中的特定突变可导致血癌和实体癌患者的 TET 功能丧失，从而导致细胞通讯延迟。过去的研究还发现了基因组的不稳定性，例如癌细胞中 DNA 密码的双链断裂。
在此之前，这两个危险的牢房特征还没有关联。
DNA中出现奇怪的、不寻常的结构
西北大学Feinberg 医学院细胞与发育生物学助理教授 Vipul Shukla与 LJI 癌症免疫治疗中心教授 Anjana Rao 和加州大学圣地亚哥分校研究生 Daniela Samaniego-Castruita 希望探索 TET 缺陷和基因组不稳定性可能联系起来的一种潜在方式。
“TET 功能的丧失发生在癌症中；基因组不稳定性发生在癌症中，”舒克拉说。“基因组不稳定性也发生在 TET 缺陷细胞中。我们发现，二级 DNA 结构调控的改变可能是这两个事件相互关联的原因。”
科学家首先删除了小鼠成熟 B 细胞中的两种 TET 酶（TET2 和 TET3）。B细胞是一种白细胞，为免疫系统制造抗体，以保护我们的身体免受感染。根据 Shukla 的说法，删除 TET 酶对 B 细胞的稳态具有重大影响，并且开始出现基因组不稳定性。
“TET 缺陷小鼠患上了淋巴瘤，我们观察到与基因组不稳定性相关的标记增加，例如双链断裂，”Samaniego-Castruita 说。
然后，该团队通过进行基因组分析寻找分子水平发生的事情的线索，并发现没有 TET2 和 TET3，称为 G-四链体和 R-环的异常结构开始在 B 细胞的 DNA 中乱扔垃圾。
通常，DNA 看起来像两条平行的火车铁轨。当蛋白质沿着轨道移动并阅读和交流代码时，它们会将轨道稍微分开。但是这两种 DNA 结构似乎都使细胞难以读取 DNA 代码。由RNA制成的 R 环作为 DNA 中的第三条轨道滑入，而 G-四链体在外部轨道上以结的形式出现，使得原始链难以“解压缩”。
据舒克拉说，这些结构使 DNA 位点非常脆弱和易碎。
“它们在 DNA 中起到障碍的作用，如果它们不能正确解决，就会导致基因组不稳定，”Shukla 说。“这项研究启发我们，至少 TET 缺陷细胞具有更多基因组不稳定性的原因之一可能是由于这些结构的积累。”
了解危险的基因组不稳定性和明显的 TET 突变如何相互作用，使团队更接近了解 B 细胞恶性肿瘤。
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延缓 B 细胞淋巴瘤的发展
Shukla 说他想知道为什么这些结构首先会出现，因为这样他的团队就可以了解更多关于阻止它们形成的知识。他们研究了一种称为 DNMT1 的调节酶，它似乎会随着 TET 水平的变化而变化。
在 TET 缺陷的 B 细胞中，有助于维持 DNA 甲基化的蛋白质 DNMT1 的水平更高。DNA 甲基化是基因组中一个重要的调控标记，通常被 TET 酶去除。
该团队想看看删除 TET 缺陷 B 细胞中的 DNMT1 蛋白是否会恢复 G-四链体和 R-环结构的平衡。
值得注意的是，删除 DNMT1 与侵袭性 B 细胞淋巴瘤发展的明显延迟有关。正如所希望的那样，它也与 G-四链体和 R-环水平降低有关。
研究人员计划进一步探索 TET 酶的作用，并认为调节 G-四链体和 R-环可能是 TET 酶控制基因组稳定性的众多方式之一。将来，该论文的研究结果可用于帮助不同癌症类型的患者。
Shukla 的实验室最终希望看到药物如何稳定异常结构并作为治疗许多癌症中恶性细胞的有效方法。Shukla 说有很多潜力，还有很多东西要学。
“这些结构就像黑匣子，”舒克拉说。“因为通常当你想到 DNA 时，你会想到一个由四个字母组成的线性代码。但这要求你不仅要考虑序列本身，还要考虑 DNA 折叠成双螺旋以外的其他构象的方式。这项研究揭示了基因组生物学的一个新方面。”
最近从 LJI 加入西北大学，Shukla 和他的实验室专注于研究 DNA 中的替代结构构象。
参考文献：
Vipul Shukla、Daniela Samaniego-Castruita、Zhen Dong、Edahí González-Avalos、Qingqing Yan、Kavitha Sarma 和 Anjana 的“TET 缺乏扰乱成熟 B 细胞稳态并促进与 G-四链体和 R-环结构积累相关的肿瘤发生”饶，2021 年 12 月 22 日，自然免疫学。
DOI: 10.1038/s41590-021-01087-w
该研究得到了美国国立卫生研究院 (NIH) 的支持（赠款 S10OD016262、S10RR027366、DP2-NS105576、S10OD025052、2500 S10OD016262、R35 CA210043、R01 AI109842、AI128589 和 K99/R00 CA248835）；美国国立卫生研究院国家癌症研究所（授予 CA248835）；白血病和淋巴瘤协会博士后奖学金（授予 5463-18）；CONACYT/UCMEXUS 奖学金；来自 LLS 赠款 5463-18 的研究资金；Tullie and Rickey Families SPARK 免疫学计划创新奖。
研究人员使用了劳伦斯伯克利国家实验室的高级光源资源，该实验室是美国能源部科学用户设施办公室，合同号为 DE-AC02-05CH11231。
其他研究作者包括甄东、Edahi Gonzalez-Avalos、Qingqing Yan 和 Kavitha Sarma。